|
Helicobacter pylori - Screening - Referat
Helicobacter pylori - Screening
Maike Bärmann
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 2
2 Helicobacter pylori 4
2.1 Eigenschaften 4
2.2 Erregerreservoir und Übertragungsweg 5
2.3 Infektionsweg 5
2.4 Pathogenität 6
2.5 Klinik der Infektion 6
2.5.1 Dyspepsie 7
2.6 Nachweismethoden 10
2.7 Therapie 12
2.7.1 Reinfektion und Rekrudeszenz 15
3 Methoden und Vorgehensweise 16
4 Aktuelle Diskussion 18
5 Schlussbetrachtung 24
6 Literatur 31
1Einleitung
Lange Zeit war man der Meinung, dass Organismen im Magen nicht lebensfähig sind. In seinem 1929 veröffentlichen Buch ,,Die Lehre von den Epidemiologien" schrieb Adolf Gottstein noch, dass der gesunde Magen unbewohnbar sei, ,,weil er einen sauren Inhalt hat, in dem Bakterien nicht existieren können".
Diese Erkenntnis wurde 1979 von J. Robin Warren grundlegend revolutioniert. Er entdeckte auf Schleimhautproben einiger Magenpatienten eine wimmelnde Menge gekrümmter, spiralförmiger Bakterien, die dem lebensfeindlichen Klima der Verdauungssäfte offensichtlich trotzen konnten: Helicobacter pylori. Seit dem sind 18 weitere Helicobacter-Spezies gefunden worden, eine im Menschen, die anderen in Tieren und Vögeln.1 Später fanden Warren und sein junger Kollege Barry J. Marshall heraus, dass sich die Mikroben vor allem in den Proben solcher Patienten fanden, deren Schleimhaut entzündet war oder die an Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren litten. 1983 baten sie die Gutachter der britischen Medizinzeitschrift ,,Lancet", ihre revolutionäre Entdeckung zu veröffentlichen. Die Geschichte vom ,,maliziösen Keim" klang aber eher unglaubwürdig, und der Druck des Artikels wurde verweigert. Schließlich hatten Generationen von Medizinstudenten gelernt, dass der Magen bei Stress zu viel Säure produziert und davon selbst angegriffen wird. ,,Ohne Säure kein Ulcus" war lange Jahre das eherne Gesetz, das allerdings auf wackeligen Füßen stand. Keiner der Ärzte wusste wirklich, welche Umstände ein Ulcus auslösen. Mit Säurehemmern konnten die Patienten dann zwar behandelt werden, allerdings wurden die Symptome dabei nur unterdrückt, und nach dem Absetzen der Medikation kamen die Beschwerden oft zurück. Die Rückfallquote bei keimpositiven Patienten mit peptischem Ulcus liegt bei 60 - 80%.2 Sehr zur Freude der Pharmakonzerne, denen die Verschreibungen solcher Mittel Umsätze in Milliardenhöhe einbrachten und die daher auch keinen Anlass sahen, nach alternativen Erklärungsmodellen zu suchen oder die Entwicklung zu unterstützen. Erst als Barry J. Marshall durch einen Selbstversuch den unübersehbaren Beweis lieferte, wurde die Wissenschaft aufmerksam und die Erkenntnis im ,,Lancet" veröffentlicht.
Dennoch hatten sie die Hartnäckigkeit der Ärzteschaft unterschätzt. Heute noch behandeln viele Mediziner mit Säurehemmern, da die meisten Patienten im Laufe des Jahres erneut mit schmerzhaften Symptomen in der Praxis sitzen und sich so vortrefflich an ihnen verdienen lässt.3
Die finanziellen Interessen der Pharmafirmen und der Ärzte sind also einer der Gründe, weshalb die positiven Ergebnisse Forschung sich nicht in gleichem Maße bis in die Behandlung der Betroffenen niederschlagen und sich die Erkenntnisse nur sehr schleppend verbreiten.
Auf der anderen Seite ist es nach wie vor rätselhaft, dass nur etwa 10 % der Helicobacter-Infizierten überhaupt Symptome aufweist, alle anderen haben eine tadellose Schleimhaut. Diese 90 % profitieren sogar noch von der bakteriziden Wirkung der Magenmikrobe. Dringt ein fremder Keim in das ,,Revier" des Helicobacter-Bakteriums, stürzt es sich in spontane Selbstauflösung und setzt damit giftige Peptide frei, die den Fremdling abtöten. Inzwischen ist die Wissenschaft sogar so weit, von einem Keim zu sprechen, der sich evolutionär gesehen noch nicht vollständig an ein ,,symbiotisches Einvernehmen" angepasst hat, den Helicobacter also (ähnlich wie das Colibakterium im Darm) als zukünftig normale Magenfauna des Menschen zu betrachten.4 Man könnte also fast von einer harmlosen Besiedlung sprechen, wäre da nicht die Möglichkeit, dass bei einigen Menschen eine Schleimhautentzündung möglich ist und dann allerdings nur bei 20 % dieser Patienten als Folge Ulzera und bei weniger als
1 % Karzinome auftreten.5 Außerdem wird diskutiert, ob der Keim mit koronarer Herzkrankheit bzw. Herzinfarkt in Verbindung steht. Noch gilt die Helicobacter-Infektion als die zweithäufigste der Welt (neben Karies), und seit 1994 ist das Magenbakterium auf der Liste der krebserregenden biologischen Substanzen in die höchste Gefahrenstufe eingereiht.6
Aus den verschiedenen Interessenlagen ergeben sich nun folgende Fragen:
Ist es sinnvoll, ein Screening für alle Patienten einzuführen, nicht nur für Hochrisikopatienten mit Gastritis, Dyspepsie oder Ulzera?
Ist es vertretbar, trotz Nebenwirkungen auch den Großteil der Patienten zu behandeln, die eigentlich in friedlichem Nebeneinander mit den Helicobacter Keimen leben oder sollte man unter allen Umständen versuchen, die mögliche Entstehung eines Magenkarzinoms zu verhindern?
2 Helicobacter pylori
2.1 Eigenschaften7
Als J. Robin Warren 1979 in Perth / Australien dieses säureresistente Bakterium entdeckte, nannte er seine Entdeckung nach gelungener Kultivierung (allerdings erst 1982) Campylobacter pyloridis. Tatsächlich ist dieser Mikroorganismus dem Campylobacter morphologisch sehr ähnlich, gehört aber nicht zur selben Gattung, weshalb man ihm wenig später den neuen eigenen Namen Helicobacter pylori gab.
Dieser gram-negative Bewohner unseres Magens ist ungefähr drei Tausendstel Millimeter lang und von einfach gebogener bis spiralförmiger Struktur. In älteren Kulturen finden sich auch viele kokkoide (kugelige) Formen. Drei bis sechs Geißeln (Flagellen) an einem Pol verleihen ihm eine große Beweglichkeit, die es ermöglicht, sich sogar den stark peristaltischen Bewegungen des Magens zu widersetzen. Zur Vermehrung und für sein Wachstum benötigt Helicobacter pylori ein reichhaltiges Nährmedium, wobei keine Zuckerverwertung nachgewiesen werden konnte. Denise Kirschner und Martin J. Blaser haben in einem mathematischen Modell nachgewiesen, dass auf Dauer eine Ernährung vom Magenschleim bzw. Nahrungsbrei nicht möglich ist. Viel wahrscheinlicher ist, dass die Bakterien die Magenschleimhautzellen mit einer toxischen Substanz reizen und dadurch Nährstoffe von ihnen beziehen, allerdings sind hier bislang noch eine Menge Fragen offen. Zur Kultivierung außerhalb des Körpers werden Kochblutplatten oder Blutagar verwendet.
Das Bakterium kolonisiert im Körper seines Wirts eine ökologische Nische, die durch ihre Abwehrmechanismen (Magensäure, Mukus, Peristaltik) eine Besiedlung durch alle anderen Erreger verhindert. Trotz dieser unspezifischen Abwehr und der Immunantwort kann sich Helicobacter im Magen gut behaupten, da er hier günstige Lebensbedingungen findet und raffinierte Schutzmechanismen ausgebildet hat. Am besten vermehrt sich der Erreger bei einem Sauerstoffgehalt von 5%, wie er im Schleim der Magenwand vorherrscht. Außerdem bildet er große Mengen des Enzyms Urease, das Harnstoff in Ammoniak und Kohlendioxid spaltet. Vermutlich hilft der Ammoniak dem Mikroorganismus, das saure Milieu um sich herum zu neutralisieren und ihn so vor der aggressiven Magensäure zu schützen.
2.2 Erregerreservoir und Übertragungsweg
Das Hauptreservoir bildet nach wie vor der Magen des Menschen und teilweise auch das Duodenum. Funde im Speichel und Stuhl sind ebenfalls schon gemacht worden, sind aber sehr uneinheitlich und daher nicht gesichert. Da ungefähr 50 % der Weltbevölkerung infiziert sind, kommt die Frage auf, ob der Keim auch in der unbelebten Natur ein Reservoir hat, allerdings konnte bisher kein bestätigter Nachweis dafür erbracht werden.
Mit dem Magen als Hauptreservoir muss der Infektionsweg oral-oral oder fäkal-oral passieren. Einige wenige Beobachtungen lassen vermuten, dass eventuell auch eine Übertragung über Wasser oder Gemüse stattfinden könnte.8
2.3 Infektionsweg
Der Erreger gelangt über die orale Aufnahme in den Magen des Betroffenen, wo er sich mit seinen Schutzmechanismen der Magensäure widersetzt. Nach gewisser Zeit erfolgt eine chemotaktische Orientierung in Richtung Mukusgel der Magenschleimhaut. Das Bakterium dringt dann in diese Schleimschicht ein, die den Magen vor der Selbstverdauung durch die eigens produzierte Salzsäure schützt und damit natürlich auch den Eindringling. Zunächst erfolgt hier eine Adhärenz an die Rezeptoren des Mukus, später dann an die Rezeptoren der Epithelzellen. Hier schüttet der Flagellat dann toxische Substanzen aus, die, wie bereits erwähnt, wahrscheinlich bei der Ernährung helfen und vom Gewebe des Magens aufgenommen werden. Diese Verbindungen schädigen die Zellen und locken so die Abwehr- und Fresszellen des Immunsystems (Leukozyten, Makrophagen) an, die dann gegen das veränderte Magengewebe vorgehen und eine akute Gastritis hervorrufen. Die Immunreaktionen zerstören wiederum die Zellen des Gewebes, und so bedingen sich Zellschädigung und Immunreaktion gegenseitig. Aufgrund der schlechten Selbstheilung des Magens ist dieser Kreislauf vom Körper nur schwer zu durchbrechen, weshalb die Entzündung meist chronisch wird und später dann Ulzera entstehen.
Diese heilen zumeist mit einer gastrischen Metaplasie ab, die schon als präkanzerös und damit als Vorstufe des Magenkarzinoms gilt.9 Untersuchungen haben deutlich gemacht, dass vor allem Karzinome im Antrum und Korpus mit Helicobacter in Verbindung stehen, nicht aber die der Kardia.10
2.4 Pathogenität
Das Ausmaß der Gewebeschädigung ist sehr variabel, überhaupt entwickeln nur ein Teil der Infizierten manifeste Krankheiten wie Geschwüre (20 %) und Karzinome des oberen Magenabschnitts bzw. MALT-Lymphome (< 1%). Das wird damit erklärt, dass unterschiedlich pathogene Stämme von Helicobacter pylori existieren bzw. die Immunantwort der Wirte sehr unterschiedlich ist. Die Stämme gleichen sich zwar in vielen physiologischen und strukturellen Merkmalen, nicht aber in ihrer Virulenz. Bei dieser Eigenschaft ist ein Bezug zu zwei Genen erkennbar. Eines (cagA) codiert für ein großes Protein, das etwa 60 % aller Stämme ausprägen, die dann wesentlich schwerere Entzündungen und Gewebsschäden verursachen als bei Infektionen mit anderen Arten. Das zweite Gen (vacA) codiert für einen Giftstoff, den etwa die Hälfte aller Stämme ausprägen. Das Gift verursacht starke Gewebeschäden, und so wundert es nicht, dass Ulkuskranke überdurchschnittlich häufig mit einem der giftigen Stämme infiziert sind.11
2.5 Klinik der Infektion
Patienten mit einer Helicobacter pylori Infektion zeigen in der akuten Phase meistens ein transientes dyspeptisches Beschwerdebild mit Hypochlorhydrie. Die akute Infektion geht dann häufig über in eine persistierende Besiedlung der Magenmucosa, die durch die spezifische und unspezifische Reaktion des körpereigenen Immunsystems zum Bild einer chronisch-aktiven Gastritis des Typs B führt (auch bekannt als funktionelle Dyspepsie).
Die keiminduzierte verstärkte Alkalisierung des Antrums kann eine vermehrte Gastrin-Freisetzung verursachen, die eine konsekutive Hypersekretion von Magensäure zur Folge hat. Das wiederum führt zu peptischen Mikroläsionen im Bereich der Duodenalschleimhaut, die mit einer gastrischen Metaplasie abheilen können. Diese Magenepithelzellen können ihrerseits von Helicobacter pylori besiedelt werden mit nachfolgender Entwicklung einer aktiven Duodenitis. Gastritis und Duodenitis und die damit einhergehende Metaplasie und Atrophie der Magenschleimhautzellen ziehen, wie man heute weiß, eine ganze Reihe klinisch bedeutsamer Folgeleiden nach sich. Schlimmstenfalls entstehen daraus Magenkarzinome und das niedrigmaligne MALT-Lymphom (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). ,,In den Ländern mit westlichem Lebensstandard sind diese Erkrankungen immerhin die zweithäufigste malignombedingte Todesursache mit zunehmender Tendenz. Mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von 3 - 13 % ist die Prognose der Erkrankung nach Diagnosestellung schlecht."12 Außerdem löst die Infektion eine ganze Reihe plausibler Mechanismen aus, die ebenfalls zur Kanzerogenese beitragen können, z. B. eine gesteigerte Zellproliferation, die Freisetzung freier Sauerstoffradikale und die Störung der Vitamin-C-Sekretion in den Magen.13
2.5.1 Dyspepsie
Wenn Patienten auf Grund einer Helicobacter-Infektion ihren Arzt aufsuchen, wird er, wie oben beschrieben, in den verschiedenen Stadien entweder mit einer akuten Gastritis oder dem sehr unspezifischen Bild dyspeptischer Beschwerden konfrontiert. Unter dyspeptischen Beschwerden versteht man auf den Oberbauch bezogene Schmerzen und andere Beschwerden, wie zum Beispiel Völle-, Druckgefühl, Herzschmerzen oder Erbrechen, die akut, chronisch (mehr als 3 Monate) oder rezidivierend auftreten. Etwa 25 bis 30 % der Bevölkerung leiden jährlich darunter.14
Dem liegt ein breit gefächertes Ursachenspektrum zu Grunde, das bei weitem nicht auf eine bakterielle Infektion begrenzt ist, denn nur 0 - 23 % der Dyspepsien ohne Ulcera gehen mit einer Helicobacter-Infektion einher.15 Die Ursachen werden grundsätzlich in zwei Kategorien unterteilt:
a) Strukturelle Ursachen
Dazu zählen definierte organisch fassbare Läsionen, wie zum Beispiel ein peptisches Ulcus, ein Malignom oder eine Refluxösophagitis, die bei einer Magenspiegelung erkennbar werden.
Der endoskopische Nachweis einer Gastritis allein reicht nicht aus, um dyspeptische Beschwerden zu erklären. In epidemiologischen Untersuchungen konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen beiden Krankheitsbildern gefunden werden.
Insgesamt sind aber bei weniger als 50 % aller Patienten ein Ulcus, ein Malignom oder eine Refluxerkrankung Ursache der Beschwerden.16
b) Funktionelle Ursachen
Bei Patienten ohne nachweisbare organische Läsionen wird im Umkehrschluss eine funktionelle Störung vermutet. In Verbindung mit den klinischen Symptomen werden funktionelle Dyspepsien unterteilt in solche vom Reflux-, Ulcus- oder Dysmotilitätstyp. Eine eindeutige Trennung ist aber selten möglich, da sich die verschiedenen Typen stark überschneiden und teilweise sogar mit dem Reizdarmsyndrom einhergehen, bei dem überwiegend auf den Unterbauch bezogene Beschwerden auftreten.
Bei all diesen funktionellen Ursachen konnten in der letzten Zeit Veränderungen der gastrointestinalen Motorik und Störungen der viszeralen Sensorik nachgewiesen werden. Die eigentlichen Ursachen dieser Funktionsstörungen aber sind bis heute unbekannt. Wahrscheinlich sind verschiedene Faktoren an der Entstehung einer funktionellen Dyspepsie beteiligt. Eine relativ gesicherte Erkenntnis ist, dass einer Erstmanifestation meistens ein gastrointestinaler Infekt vorausgeht, die Dyspepsie somit als Folgeleiden angesehen werden kann.
Außerdem hat man herausgefunden, dass unterschiedlich durchblutete Hirnregionen Unterschiede in der Verarbeitung viszeraler Afferenzen hervorrufen, und nicht zuletzt spielen auch die psychischen Faktoren eine nicht zu unterschätzende Rolle.17
Daneben gibt es viele weitere Auslöser einer Dyspepsie, die nicht auf eine vom Magen selbst ausgehende Erkrankung zurückzuführen sind, wie zum Beispiel verschiedene Stoffwechselerkrankungen (Diabetes mellitus, Elektrolytstörungen), Herz- Kreislauferkrankungen (Koronare Herzkrankheit, Angina abdominalis) und medikamenteninduzierte Beschwerden (Antibiotika, nichtsteroidale Antirheumatika). Nach Meinung einiger Experten sind vor allem auch Alkohol- und Zigarettenkonsum dafür verantwortlich.18
Da nur etwa 30 % der von Dyspepsie betroffenen Bevölkerung überhaupt zum Arzt gehen und das meistens nur, weil sie besorgt oder die Symptome schwerwiegend sind, sollte der Arztbesuch Anlass für eine klinische Evaluierung geben, um eine zielgerichtete Therapie zu ermöglichen.19 Die Infektion mit Helicobacter als mögliche Ursache lässt sich so relativ schnell nachweisen. Eine doppelblind und placebokontrolliert durchgeführte Studie 20 mit Helicobacter-Infizierten hat allerdings bewiesen, dass auch nur bei einer Helicobacter-assoziierten Dyspepsie eine signifikante Besserung der Symptome nachweisbar ist (16 % relative und 5 % absolute Risikoreduktion). Das lässt nicht die Schlussfolgerung zu, dass die Dyspepsie in der durchschnittlichen Bevölkerung ebenfalls größtenteils behandelbar ist, denn wie schon beschrieben gehen lediglich 0 - 23 % der ulcusfreien dyspeptischen Beschwerden mit dem Erreger einher. Selbst bei Dyspepsien mit nachweisbarem Ulcus ist nicht gesagt, dass die dyspeptischen Beschwerden mit dem Heilen des Ulcus ebenfalls verschwinden, denn es ist gut möglich, dass diese beiden Erkrankungen praktisch unabhängig voneinander existieren.21
2.6 Nachweismethoden
Der erste Nachweis von Helicobacter pylori gelang J. Robin Warren und seinem Mitarbeiter Barry J. Marshall durch das Mikroskopieren von Magenbiopsien. Labenz und Börsch22 schreiben, dass bei der Klärung von Gastroduodenopathien oder Oberbauchbeschwerden eine Endoskopie ohne Zweifel immer noch obligat ist. Die Detailbeurteilung der gastralen Mucosa trägt mit hoher Sensitivität aber beschränkter Spezifität zur Diagnose bei. Ein außerordentlich hoher negativ prädiktiver Wert der makroskopischen Diagnostik der Magenschleimhaut macht für einen geübten Endoskopiker eine weiterführende Keimdiagnostik mitunter entbehrlich (genaue Werte lagen leider nicht vor).
Später folgte dann die Kultivierung auf einem Nährboden, was auch heute noch eine Routinemethode darstellt, die bei einer Magenspiegelung mit Gewebsentnahme Anwendung findet.
Der mikroskopische Nachweis ist inzwischen überholt, da er wegen technischer Probleme nur eine Sensitivität von 66 % bei 60 % falsch negativen Resultaten hat.23 Lediglich in geübten Händen und nur in wenigen Zentren ist diese hochspezifische Kultur optimal anzulegen. Hier erreicht die Sensitivität dann 80 - 90 %.24 (Angaben zur Spezifität und positiv / negativ prädiktiven Werten fehlten leider.)
Zusätzlich lässt sich auf einer solchen Kultur der sogenannte Biopsie-Urease-Test durchführen, bei dem man sich die Ureaseproduktion des Helicobacterkeims zu Nutze macht. Die stark katalytische Aktivität der Urease führt zu einem Farbumschlag des Kontrollmediums. Er hat eine Sensitivität von 90 % und eine Spezifität von 100 %. Der Erregernachweis mittels Histologie und die Intensität des Urease-Schnelltests zeigen eine weitgehende Übereinstimmung.2526
Für epidemiologische Fragestellungen würden sich nicht-invasive Untersuchungsmethoden allerdings besser eignen, da sie kostengünstiger, schmerzfreier und schneller durchzuführen sind. Dabei kommen heutzutage vor allem zwei verschiedene Methoden zum Tragen:
a) Die Bestimmung der schon kurz nach der Infektion nachweisbaren IgG und IgA Antikörper im Serum. Die heute dafür gebräuchlichen Reagenzien haben eine Sensitivität von 91 % und eine Spezifität von 89 %. Der positiv prädiktive Wert liegt bei 8, der negative bei 0,11.27
b) Der 13C Harnstoff-Atemtest, mit dem die Infektion mit großer Treffsicherheit nachweisbar ist. Schon nach 30 Minuten ist dieser Test so spezifisch, dass zusätzliche Tests überflüssig werden. Nach spätestens 24 Stunden erreicht er eine Spezifität von 96 % und eine Sensitivität von 96,5 %. Der positiv prädiktive Wert liegt bei 24 der negative bei 0,04.28
Dieser Test basiert auf der Eigenschaft des Bakteriums, Harnstoff in Ammoniak und Kohlendioxid zu spalten, um sich vor der Magensäure zu schützen. Der Ammoniak neutralisiert die Säure und das anfallende Kohlendioxid wird ausgeatmet.
Wird der mit dem nicht radioaktiven, stabilen Isotop 13C markierte Harnstoff einem Patienten oral verabreicht, kann man dieses 13C, sofern Helicobacter vorhanden ist, innerhalb von 30 Minuten im Kohlendioxid der Atemluft nachweisen. Da Harnstoff naturgemäß in großen Mengen (20 - 30 g) im menschlichen Körper vorkommt, ist der Test frei von Nebenwirkungen und kann so beliebig oft wiederholt werden.29 Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer (wie Omeprazol) oder antibakterielle Medikamente können den Erreger allerdings unterdrücken und ein falsch negatives Ergebnis verursachen.30
Ebenfalls nicht invasive Methoden sind die Antikörperbestimmung im Speichel und die Polymerase-Kettenreaktion aus entnommenen Stuhlproben. Wegen ihrer nicht ausreichend gesicherten Gütekriterien und dem damit verbundenen großen Unsicherheitsfaktor gehören sie in der aktuellen Diagnostik noch nicht zu den Routineverfahren. Die Wissenschaft bezweifelt auch, dass sie das Repertoire der Nachweismethoden wesentlich bereichern würden.
Leider sind alle diese Methoden zwar in der Lage, eine Helicobacter-pylori-Infektion nachzuweisen, aber keine hat ein so perfektes Ergebnis, dass sie als Gold-Standard für die Diagnose angesehen werden kann.31
2.7 Therapie
Die Forschungen in den letzten Jahren führten zu der überraschenden Erkenntnis, dass 95 % der peptischen Ulkusleiden im Duodenum und etwa 70 % der gastralen peptischen Ulzera als Infektionskrankheiten betrachtet werden müssen, da sie mit einer Helicobacter-pylori-Infektion einhergehen. Der kausale Zusammenhang wurde schon in einigen Studien bewiesen.32 Der bereits oben erwähnte Leitspruch ,,Keine Säure - kein Ulcus" muss erweitert werden auf ,,Keine Säure oder kein Helicobacter - kein Ulcus", und somit ist ein Teil der weit verbreiteten Volksleiden wie Magengeschwür oder Reizmagen plötzlich therapierbar geworden. Ob die Eradikation auch als Magenkarzinomprophylaxe angesehen werden kann, wird zur Zeit noch heftig diskutiert.
Grundsätzliche Voraussetzungen einer Helicobacter-Therapie in der täglichen Routine ist der adäquate Nachweis der Infektion und einer assoziierten Sekundärerkrankung bzw. einer Risikokonstellation, die nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung eine Behandlung erfordern.33
Das dann angestrebte Ziel ist die völlige Ausrottung der Keime, die frühestens 4 Wochen nach Absetzen der antibakteriellen Medikation beurteilt werden kann. Die bloße Suppression des Erregers unter die Nachweisbarkeitsgrenze, die sogenannte Elimination, reicht für das Erlangen der Therapieziele nicht aus.34
In vitro ist Helicobacter pylori gegen die weitaus meisten Antibiotika empfindlich. Es hat sich aber herausgestellt, dass die in vitro-Daten nicht auf die Verhältnisse im Körper übertragbar sind, unter anderem auch, weil die Erreger einer angezüchteten Kultur nicht von der schützenden Mucosa umgeben sind.35
Um die Infektion zu bekämpfen, hat es in der Vergangenheit verschiedene Therapieansätze gegeben, die mehr oder weniger erfolgreich gegen das Bakterium gewirkt haben:
a) Die Monotherapie
Sie beruht auf der einfachen Behandlung mit einem Antibiotikum oder einem Wismutsalz, das für einen bestimmten Zeitraum verabreicht wird. Die Heilungserfolge sind allerdings unzureichend (meist unter 30 %), und eine vollständige Eradikation wird nur in Einzelfällen erreicht.
Das Antibiotikum mit der besten Wirksamkeit in der Monotherapie ist das Makrolid Clarithromycin, das in einer randomisierten doppelblinden Studie dosisabhängig eine Sanierung von bis zu 54 % erreichte. Wegen der allgemein geringen Wirksamkeit und der raschen Resistenzbildung gilt die Monotherapie heute als kontraindiziert.36
b) Die Dualtherapie
Zunächst bestand diese Kombinationstherapie aus einem Wismutsalz und einem Antibiotikum (Amoxicillin / Metronidazol)oder zwei unterschiedlichen Antibiotika (z.B. Amoxicillin und Metronidazol). Sie führte zumindest zu einer Erhöhung der Helicobacter-Heilungsrate gegenüber der Monotherapie. Am besten bewährt hat sich dabei eine Kombination aus Amoxicillin und Metronidazol verbunden mit gleichzeitiger Säuresekretionshemmung, die bei einer placebokontrollierten Studie eine Eradikationsrate von 89 % erreichen, allerdings gibt es Unterschiede in der prätherapeutischen Resistenzlage gegen Metronidazol (37,7 %) und Clarithromycin (55 %), was den Erfolg dieser Therapie schmälern kann.37
Später setzte sich nach P. Malfertheiner 38in der Dualtherapie eine Kombination aus einem Säuresekretionshemmer (meistens der Protonenpumpenhemmer Omeprazol) und einem Antibiotikum (Amoxicillin oder Clarithromycin) durch, womit eine Sanierung in etwa 60 % (Amoxicillin) bis 80 % (Clarithromycin) der Fälle erreicht wird.
Behandlungen mit anderen Säuresekretionshemmern oder anderen Antibiotika haben bisher keinen so überzeugenden Erfolg geliefert, dass sie die bestehende Medikation ersetzen könnten. Die Nebenwirkungsrate lag bei 15 % und beschränkte sich zumeist auf Diarrhö.
c) Die Tripeltherapie
Normalerweise sind aufwendige antibiotische Kombinationstherapien nur bei wenigen, meist lebensbedrohlichen Infektionen (z. B. Tuberkulose) gerechtfertigt. Aufgrund der Tatsache, dass die Monotherapie sehr ineffektiv und die Dualtherapie aus Wismutsalz und Antibiotikum nur mancherorts ausreichend wirksam ist, wurde Ende der achtziger Jahre die Tripeltherapie erprobt. Hier wird ein Wismutsalz mit Metronidazol (oder Tinidazol) und Amoxicillin (oder Tetracyclin) kombiniert. Mit einer Eradikationsrate von 65 bis 96 % gilt diese Therapieform als äußerst effizient, aber auch hier ist die prätherapeutische Resistenzlage gegen Metonidazol von Bedeutung.39 In den jüngsten Untersuchungen hat sich ergeben, dass eine zusätzliche Gabe des Protonenpumpenhemmers Omeprazol die Heilungsrate noch zu steigern vermag.
Der Vorteil einer solchen Kombinationstherapie liegt zweifelsfrei in den weitgehend konstant hohen Erfolgsquoten. Dieser Erfolg wird jedoch mit einer hohen Nebenwirkungsrate erkauft, die nach einigen Ergebnissen bei bis zu 60 % liegen kann. Außerdem stellt diese Behandlungsform mit einer Einnahme von mehr als 12 Tabletten pro Tag hohe Anforderungen an die Patientenkompliance, die für den Therapieerfolg von ausschlaggebender Bedeutung ist. So kann diese weit vom Optimum entfernte Methode kaum zum Routineverfahren werden und ist bei den heute zur Verfügung stehenden Alternativen nur noch als Reserveoption zu betrachten.40
d) Die Kurzzeit-Tripeltherapie
Seit 1993 die erste Publikation über die Tripel-Therapie erschien, wurden auch einwöchige, simple und niedrigdosierte Schemata eingehend untersucht. Statt dreimal wird nur noch zweimal täglich Omeprazol oder Bismutsalz und zweimal pro Tag Clarithromycin oder Amoxicillin und Metronidazol in niedrigeren Dosen verabreicht.
Die Eradikationsraten lagen trotzdem durchweg bei bis zu 84 % und haben damit einen neuen Standard gesetzt. Noch besser sind die Erfolge ( teils bis 100 %)41, wenn die Keime weder gegen Clarithromycin noch gegen Metronidazol resistent waren, was wie schon beschrieben, in der westlichen Welt leider in zunehmendem Maße vorkommt.42
Für die Patienten ist die Verträglichkeit dadurch wesentlich besser geworden (die Nebenwirkungsrate liegt nur noch bei etwa 15 %), und es lässt sich einfacher merken, dass je eine Dosis Morgens und Abends genommen werden muss.43
Da die reguläre Tripel-Therapie wesentlich mehr Nebenwirkungen beinhaltet und die Anforderungen an die Compliance sehr viel größer sind, ist der Therapieerfolg dieser Kurzzeitbehandlung im Allgemeinen genauso gut.
Bei keiner der hier angegebenen Methoden wurden von den Patienten allerdings limitierende Nebenwirkungen angegeben, die den Ausschluss einer dieser Formen erfordern würde.
Im Laufe vieler Studien hat sich eine Behandlungsdauer von einer (42 %) bzw. zwei Wochen (42 %) in Form einer Tripeltherapie, seltener einer Dualtherapie herauskristallisiert.44 Diese Therapieoptionen wurden im Juli 1996 in Deutschland zugelassen und bestimmen bis heute die Behandlung in den modernen Arztpraxen.
2.7.1 Reinfektion und Rekrudeszenz
Entscheidend für den langfristigen Therapieerfolg ist die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Infektion mit Helicobacter pylori nach der Eradikation. In der Literatur findet man Rezidivraten von 0 - 45 %.45 Dabei muss allerdings unterschieden werden zwischen einer echten Reinfektion (die in den Industrieländern offenbar nur sehr unwahrscheinlich ist) und einer Rekrudeszenz, also dem erneuten Aufflackern des originären Bakterienstammes.
Die weitaus meisten Rezidive (7,8 % von 9,3 %) treten während der erste 6 Monate nach der Behandlung auf und sind somit aus epidemiologischer Sicht auf unvollständige Keimausrottung zurückzuführen, es sind keine Neuinfektionen.46 Die Menge echter Rezidive geht nach kompletter Vernichtung der Keime also deutlich gegen Null, vor allem im Vergleich mit der Rückfallquote von 70 - 90 % (Duodenalulkus) oder 50 % (Ulcus ventriculi) bei keimpositiven Patienten, die nur mit Säurehemmern behandelt wurden. Diese Ergebnisse sind aber stark von der Anzahl und der diagnostischen Qualität der Nachweismethoden abhängig.47
Etwas höher ist die Rezidiv-Rate in den Entwicklungsländern und dort vor allem in den sozial niedrigeren Schichten.
3 Methoden und Vorgehensweise
Die Ergebnisse der Literatur-Recherchen zu diesem Thema basieren auf unterschiedlichen Quellen.
Die fachlichen Grundlagen über den Helicobacter pylori Erreger und die daraus resultierenden Erkrankungen stammen aus einem bereits vorhandenen Artikel aus der Zeitschrift ,,Spektrum der Wissenschaft" und dem Buch ,,Helicobacter pylori - Von der Grundlage zur Therapie", das direkt aus dem Katalog der Ärztlichen Zentralbibliothek stammt und durchgearbeitet wurde.
Zur umfassenden Beurteilung des Screening-Verfahrens und seiner Vor- und Nachteile waren dann aktuelle Studien notwendig, die möglichst randomisiert und kontrolliert durchgeführt sein und ein valide Daten enthalten sollten.
Die weitere Suche beschränkte sich auf Internet-Recherchen im Medline der U. S. National Library of Medicine mit der Begrenzung auf die letzten 10 Jahre und in allen Sprachen. Die Auswahl durch die eingegebenen Suchbegriffe ,,Helicobacter pylori" und ,,mass-screening" ergab 274 ,,reviews" und 59 ,,randomized controlled trials". ,,Helicobacter pylori" und ,,mass-screening" kombiniert mit ,,therapy" gab 148 reviews und 23 ,,randomized controlled trials" in den Jahren 1998 bis 2001.
In die engere Wahl kamen dann vor allem solche Artikel, die eine Übersicht über die aktuelle Diagnostik gaben, sowie Studien über Therapieerfolge und den Zusammenhang von Helicobacter und Magenkarzinom.
Zum Unterthema ,,dyspepsia" gab es ca. 200 reviews. Davon kam nur ein aktuellerer (1998) in die Auswahl, der einen allgemeinen Überblick über den Verlauf der Erkrankung und die Therapiemöglichkeiten aufwies, da dieses nur einen Unterpunkt darstellen sollte.
Von vornherein ausgeschlossen waren Schriften über die Ulkusprophylaxe und -behandlung durch Helicobacter-pylori-Eradikation. Die sehr guten Heilungschancen Betroffener sind unbestritten und man kann davon ausgehen, dass Patienten mit Ulzera in moderne Praxen routinemäßig auf Helicobacter pylori untersucht werden. Die Frage, ob ein Massenscreening und eine flächendeckende Behandlung (auch ohne Auftreten von Beschwerden) zur Prophylaxe des Magenkarzinoms sinnvoll sind, erschien wesentlich brisanter und entspricht auch dem Stand der aktuellen Diskussion.
Weniger erfolgreich war der Versuch, im HTA-Programm (Health technologie Assessment) des NHS eine Publikation zu diesem Thema zu finden, denn laut dortiger Angaben soll eine solche erst Ende 2001 erscheinen.
Auch eine randomisierte konrollierte Studie über die Rezidivrate konnte nicht gefunden werden, trotz Suchbegriffen wie ,,Helicobacter pylori" kombiniert mit ,,recidive" oder ,,reinfection" bzw. ,,re-infection" brachte die Suche vor allem Artikel über Medikamenten-Vergleiche. In den sonstigen Studien waren lediglich Zahlen und Hinweise zu den bisherigen Beobachtungen, die allerdings alle weitgehend übereinstimmten.
Ähnlich verhielt es sich bei der Frage: Wie sicher sind die eingesetzten Testverfahren? In den Artikeln aus der Zeitschrift ,,The Lancet" waren lediglich die gebräuchlichen Testverfahren aufgeführt, nicht aber die Spezifität oder Sensitivität aller übrigen. Die Bearbeitung mit den Begriffen ,,Helicobacter pylori" und ,,test", ,,urea breath test", ,,serology" oder ,,specificity-and-sensitivity" teils zusammen mit ,,screening" ergab ca. 250 randomisierte kontrollierte Studien. Ungefähr 20 Artikel wären für die Ausarbeitung dieser Arbeit interessant gewesen, wovon am Ende nur 3 erhältliche waren. Entweder waren die angegebenen Zeitschriften im gesamten Hamburger Katalog nicht verzeichnet oder die gewünschte Ausgabe der Zeitschrift war auch nach mehrmaligem Suchen an verschiedenen Tagen nicht auffindbar.
Die Bibliotheksverwaltung vermutet, dass vor allem die Bände des letzten Jahrgangs noch beim Buchbinder seinen. Es war aber weder möglich herauszufinden, welche Ausgaben nicht im Hause waren und wie lange das Binden dauert, noch ob die Bibliothek diese Zeitschriften überhaupt in kompletter Ausgabe besitzt, denn unvollständige Jahrgänge werden manchmal aussortiert. So gestaltete sich die ausreichende Literatursuche teilweise sehr schwierig und aufwendig und eine Vervollständigung würde den Rahmen dieser Arbeit sprengen.
4 Aktuelle Diskussion
Die Indikationen für eine Helicobacter-Eradikation haben sich seit 1990 immer wieder verändert. War es zunächst nur die gravierende duodenale Ulkuskrankheit, die eine Behandlung rechtfertigte, so empfahl eine Konsensus-Konferenz der National Institutes of Health in den USA schon 1994, alle Ulkuspatienten antibakteriell zu behandeln.48 Inzwischen ist es unbestritten, dass 96 % der nicht medikamentös induzierten Ulzera ventriculi kausal mit der Helicobacter-Infektion zusammenhängen.49
Ganz anders ist die Lage bei der Diskussion, ob dieser kausale Zusammenhang auch zum Magenkarzinom besteht. Erste eindeutige Hinweise lieferten retrospektive seroepidemiologische Untersuchungen. J. Parsonnet aus den USA fand in den Seren von Magenkarzinompatienten, die in den 60iger Jahren im Rahmen von Versicherungsuntersuchungen gesammelt wurden, in 84 % der Fälle Helicobacter-pylori-IgG-Anikörper. In der Kontrollgruppe waren es 66 %, woraus er ein relatives Risiko von 3,6 errechnete, auf dem Boden einer Infektion ein Karzinom zu entwickeln. Außerdem gibt es eine Reihe epidemiologischer Parallelen, die ebenfalls auf diese Zusammenhänge hinweisen. So liegt die Helicobacter-Durchseuchung in Ländern mit einer hohen Magenkarzinom-Inzidenz bei 10-jährigen Kindern bei etwa 70 %, bei 20- bis 30-jährigen über 90 % im Vergleich zu 10 % bzw. 30 % in den USA.50
Hauptdiskussionspunkt ist die Frage, ob die heute vorliegende wissenschaftliche Datenlage ein Massen-Screening und eine Helicobacter-pylori-Eradikation mit dem Ziel der Magen-
karzinomprophylaxe rechtfertigt. Zusammenhänge zwischen der Infektion und der möglichen Entstehung einer Krebserkrankung im oberen Verdauungstrakt ist nahezu unbestritten, denn gerade in den letzten Jahren wurde die Beziehung des Erregers zum Magenkarzinom sehr intensiv untersucht und mit Hilfe epidemiologischer Studien bestehende Parallelen dargestellt. Prospektive Fallstudien haben dann gezeigt, dass bei nahezu 90 % aller Magenkarzinom-Patienten eine Infektion mit Helicobacter vorangegangen ist. Global gesehen haben Infizierte ein drei- bis sechsfach höheres Risiko. Dennoch ist das Magenkarzinom in den Ländern der westlichen Welt allenfalls in etwa 1 % der Fälle die Folge einer Infektion.51
Vergleichbar mit dem Screening auf Zervixkarzinome würde sich ein Massen-Screening für die Helicobacter-pylori-Infektion aber nur dann rechnen, wenn sich durch die Sanierung etwa 30 % der Magenkarzinome verhindern ließen.52
Um das herauszufinden, müssen noch einige prospektive randomisierte Studien durchgeführt werden, aber schon hier beginnen die Diskussionen. Das Magenkarzinom ist in Deutschland (wie in allen entwickelten Ländern) in den letzten Jahrzehnten rückläufig und wandert sehr wahrscheinlich, wie alle Helicobacter-pylori-induzierten Erkrankungen, langsam in ,,die Geschichtsbücher der Medizin". Daher sind solche Länder wahrscheinlich weniger gut für derartige Studien geeignet als Länder mit gleichbleibender oder sogar steigender Karzinomrate, wie Teile von Japan, China oder Länder der Dritten Welt.53 Außerdem stellt sich die Frage, ob die Tatsache einer sinkenden Magenkarzinomrate nicht eher gegen Helicobacter pylori als krebserregende Substanz spricht.
Solche Studien sind aber zwingend notwendig, denn bei näherer Betrachtung sind noch eine ganze Reihe von Fragen offen, die weitreichende Konsequenzen haben können.
Die wichtigste Unklarheit ist, ob eine Magenkarzinomprophylaxe durch eine Helicobacter-Therapie überhaupt möglich ist. Nur allein die Feststellung, dass der Erreger ursächlich an Magen- und Duodenalneoplasien beteiligt ist, lässt nicht den Umkehrschluss zu, dass allein eine Beseitigung auch in jedem Falle die Karzinomentstehung verhindert.54
Außerdem ist die Forschung sich bisher nicht im klaren, bis zu welchem Stadium die als präkanzerös eingestuften Veränderungen der Magenschleimhautzellen, intestinale Metaplasie und mulifokale Atrophie, noch reversibel sind. Es könnte also sein, dass bei fortgeschrittenen Sekundärfolgen der Infektion, wie chronischer Gastritis oder Ulcera, die Karzinomentstehung allein durch die Keimeradikation gar nicht mehr verhindert werden kann, da die bereits krankhaft veränderten Zellen schon eine ausreichende Grundlage für maligne Entartungen darstellen.55
Weiterhin bleibt ungeklärt, ob bei allen distalen Helicobacter-assoziierten Magenkarzinomen auch eine kausale Beziehung zur Infektion besteht, die Neoplasien durch eine antibiotische Therapie also überhaupt verhinderbar gewesen wären. Möglicherweise haben die malignen Entartungen eine ganz andere Ursache, die nicht auf einer Helicobacter-Besiedlung des Magens beruhen, sondern zum Beispiel genetisch bedingt sind oder durch ungesunde Lebensweise (Zigaretten-/ Alkoholkonsum, salzreiche und vitaminarme Kost) hervorgerufen werden.56
Ganz abgesehen von all diesen Überlegungen gibt es eine Reihe von Wissenschaftlern, die das Helicobacter-Bakterium noch nicht einmal als definitives Karzinogen einstufen wollen. Sie berufen sich darauf, dass nur sehr wenige infizierte Individuen (unter 1 %) im Laufe ihres Lebens überhaupt ein Magenkarzinom entwickeln. Betrachtet man dann die Häufigkeitsverteilung der Karzinome, kann man feststellen, dass Männer ein zwei- bis dreimal höheres Erkrankungsrisiko gegenüber den Frauen haben, die Helicobacterinfektionen aber keinen Geschlechterunterschied erkennen lassen. Das spricht dafür, dass noch weitere endogene und exogene Risikofaktoren vorliegen müssen, um aufgrund des Bakterienbefalls ein Karzinom entstehen zu lassen. Außerdem liegt das Paradoxon vor, dass zwar 95 % aller Ulkuspatienten mit Helicobacter pylori infiziert sind, im Vergleich zur übrigen Bevölkerung aber ein wesentlich niedrigeres Magenkarzinomrisiko aufweisen. Auch treten bei ihnen die für die Entstehung von Magenkarzinomen verantwortlich gemachten Kriterien wesentlich seltener auf, als bei Patienten mit diagnostiziertem Magenkrebs. Grad und Aktivität der Gastritis sind bei eben diesen Individuen im Korpus gleichhoch oder sogar höher als im Antrum, ganz im Gegensatz zu den Ulkus-duodeni-Patienten (53,8 % zu 12,8 %). Die Prävalenz der intestinalen Metaplasie ist bei ihnen mit 68,2 % (Ulkuspatienten liegen bei 28,2 %) signifikant höher.57
Ein weiterer großer Unsicherheitsfaktor bei der Beurteilung breit angelegter Screening-programme liegt im Auftreten möglicher Risiken. Durch eine flächendeckende Helicobacter-Therapie wächst die Gefahr der Entwicklung multiresistenter Bakterien, insbesondere gegen Metronidazol und Clarithromycin, so dass alsbald mit einem Versagen der Therapie und somit der angestrebten Prophylaxe gerechnet werden muss. Dieses Problem würde zusätzlich verstärkt werden durch die Behandlung von Personen mit falsch positivem Ergebnis.
Falschnegativ gescreente Patienten dagegen würden sich dann sogar in einer falschen Sicherheit wiegen. Das wiederum kann unabsehbare Folgen haben, wenn die rezidivierenden Magenbeschwerden dann mit den herkömmlichen Methoden nicht erfolgreich behandelt werden können und wegen fehlender Keimeradikation bis hin zu Ulzera und Karzinomen führen.
Eine kürzlich erschienene Publikation einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe brachte einen weiteren Verdacht auf, dem eine noch größere Beachtung geschenkt werden sollte. Einige Untersuchungen erbrachten den Hinweis, dass nach einer Helicobacter-pylori-Eradikation die Häufigkeit der ösophagalen Refluxkrankheit zunimmt, die als maßgebliche Grunderkrankung für das Adenokarzinom des distalen Ösophagus und das Kardiakarzinom diskutiert wird.58 Bei einer Bestätigung der Untersuchungshinweise würde die Senkung der Magen- und Duodenalkrebsrate also erkauft durch einen Anstieg der malignen Ösophagus- und Kardiaentartungen.
Außerdem darf man nicht unterschätzen, in welchem Maß das breite Screening auch eine erhebliche Indikation für die psychologische Betreuung der Patienten mit sich bringt. Die Erkenntnis, einen eventuell krebserregenden Keim in sich zu tragen, wird bei einem nicht geringen Teil der Betroffenen Angst auslösen, die einer professionellen Betreuung bedarf.59 Noch extremer wird die Lage, wenn sich die Helicobacter-Keime trotz mehrmaliger Behandlungsversuche nicht auslöschen lassen, was in ca. 2 - 3 % der Fälle eintreffen würde.60
Nicht zuletzt bleibt bisher auch die Frage nach der Kosteneffektivität einer präventiven Helicobacter-pylori-Therapie ohne zufriedenstellende Antwort. Bisherige Analysen haben allerdings deutlich darauf hingewiesen, dass die antibakterielle Behandlung zwar zunächst teurer, auf lange Sicht gesehen aber kostengünstiger ist.61
In Deutschland zum Beispiel könnten jährlich 3,6 Millionen Patienten von der Eradikation profitieren, die Gesamtkosten von ca. 1,9 Milliarden DM verursachen würden. Insgesamt gesehen würde das 6,1 Milliarden DM an direkten und 12 Milliarden an indirekten Kosten wie Krankenlohn, Produktionsausfall oder Frühverrentungen einsparen.62
Dagegen liegen die Vorteile einer präventiven Therapie natürlich klar auf der Hand:
Das Magenkarzinom könnte in einigen Fällen, andere Helicobacter-Folgekrankheiten größtenteils verhindert werden, und die notwendigen Screening-Verfahren sind, ebenso wie die Therapie, einfach und preiswert und bei Erwachsenen meistens nur einmalig erforderlich.63
Eine Balance von Nutzen und Risiko sollte trotzdem sichergestellt sein, bevor die von der WHO richtig eingestufte Rolle von Helicobacter in der Karzinomentstehung in ein präventives medizinisches Handeln umgesetzt werden darf. Dazu bedarf es zum Beispiel einer präventiven Interventionsstudie, wie die 1997 in Deutschland und Österreich angelaufene PRISMA-Studie (PRäventive Interventions-Studie zu neoplastischen Veränderungen des MAgens).64 Hier sollten Magenkarzinom-Risikopatienten zwischen 55 und 65 aufgenommen und randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert behandelt werden. Aber schon die Durchführung einer solchen, für weitere Erkenntnisse erforderlichen Studie war Gegenstand heftiger Diskussionen. Diverse Ethikkommissionen der Universitäten und der Ärztekammern in Österreich hatten keine Bedenken anzumelden, die Kommission des Landes Kärnten allerdings warf folgende Fragen ins Gespräch:
a) Ist die Durchführung dieser Studie an Hochrisikopatienten unter Verzicht auf eine therapeutische Eliminierung des als Karzinogen eingestuften Erregers unter Berücksichtigung der 5-jährigen Studiendauer und der zu erwartenden Drop-out-Rate zumutbar?
b) Rechtfertigt das zu erwartende Ergebnis der Studie den Einsatz und das Risiko? Kann eine wesentliche Änderung des derzeitigen Helicobacter-Konzeptes erwartet werden?
Daraufhin kamen sie einstimmig zu dem Schluss, dass die Durchführung der Studie unethisch sei und lehnten sie ab. Vor allem die Vorenthaltung einer Helicobacter-Eliminationstherapie bei den Patienten der Placebogruppe sei nicht zumutbar, da sie einem bisher nicht kalkulierbaren Risiko ausgesetzt werden. Sämtliche Versuche der Wissenschaftler, schlagkräftige Gegenargumente zu finden, schlugen fehl, und die Studie durfte nicht anlaufen.65
Das zeigt, dass es nicht nur eine Menge offener Fragen zum Thema Helicobacter pylori gibt, sondern auch einige Probleme, diese Risiken und Unsicherheiten mit Hilfe wissenschaftlicher Studien abzuklären.
Außerdem hat es sich als schwierig erwiesen, die bereits belegten Erkenntnisse in den Arztpraxen als Routinemethode einkehren zu lassen. Viele Ärzte sind gar nicht ernsthaft daran interessiert, den regelmäßig wiederkehrenden Personenkreis mit Magenproblemen daraufhin zu untersuchen, da sich an längerfristig geheilten Patienten kein regelmäßiges Geld mehr verdienen lässt.66 Zur Zeit herrscht zudem noch eine ziemlich verwirrende Flut von Informationen und Empfehlungsvarianten, die den Ärzten für eine Umstellung nicht ausreicht und sie so verständlicherweise gezwungen sind, weiterhin mit herkömmlichen Mitteln zu behandeln. Nicht zu unterschätzen ist auch die Wirkung der Politik. Unter dem Kostendruck des Gesundheitsstrukturgesetzes wird häufig weiterhin auf Präparate zurückgegriffen, die zunächst billiger erscheinen und das Arzneimittelbudget weniger belasten, auf längere Sicht gesehen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Behandlungszeit aber schlechter sind bzw. sogar teurer.67
Nicht zuletzt haben auch die Pharmafirmen einen großen Anteil am Fortschreiten der Forschung und der Beeinflussung der Behandlung in den Praxen. Teilweise wird die Wissenschaft, wie oben beschrieben, vor dem Hintergrund ethischer Fragestellungen aktiv behindert, andererseits hat ,,das ganz große Geld" offenbar nur Interesse daran, dass der Profit mit den weitgehend überflüssigen historischen Ulkus-Medikamenten erhalten bleibt. Im Umkehrschluss fehlt es der Forschung dann an finanzieller Unterstützung von eben diesen Unternehmen.68
5 Schlussbetrachtung
Aus der Literatur ging hervor, dass die Wissenschaft auf diesem Gebiet noch keine fundierten Kenntnisse erbracht hat. Es existiert ein Wissensstand, der zwar Schlussfolgerungen zulässt, in dieser Form aber noch nicht als Grundlage für ärztliche Behandlungsstrategien dienen kann. Die Forschung weiß zwar um die mögliche Beziehung zwischen einer Helicobacter-pylori-Infektion und dem Magenkarzinom bzw. dem MALT-Lymphom, sie kann es aber noch nicht endgültig beweisen. Aus dieser Art wissenschaftlichem ,,Schwebezustand" resultiert eine Vielfalt von Vermutungen, und aus den unterschiedlichen Artikeln ist sehr gut zu ersehen, dass heftige und sehr widersprüchliche Diskussionen geführt werden. Hauptsächlich geht es darum, ob zwischen der Helicobacter-pylori-Infektion und der Entstehung eines Magenkarzinoms ein kausaler Zusammenhang besteht und ob die wenigen gesicherten Erkenntnisse ausreichen, ein flächendeckendes Screening mit anschließender Behandlung zu rechtfertigen. Wissenschaftlich bewiesen ist bisher nur, dass 96 % aller nicht medikamentös induzierten Ulzera ventriculi und duodeni durch eine Helicobacter-Eradikation zu einer Abheilung gebracht werden können, die sich bisher, anders als bei herkömmlichen Therapien, einer gegen Null gehenden Rezidivrate erfreuen kann.
Zu den oben genannten Fragestellungen sind weltweit Studien angelaufen, die aber erst Ende dieses Jahrzehnts zu einem Ergebnis kommen werden. Daher ist es sehr schwierig, aus dem bisher greifbaren, oft widersprüchlichen und verwirrenden Material die eingangs gestellten Fragen begründet zu beantworten und sich dazu eine eigene Meinung zu bilden.
Nimmt man die Forderungen der WHO für eine Krebsfrüherkennungsmaßnahme als Grundlage für die Beurteilung, so würde ein Screening-Verfahren für Helicobacter pylori zur Magenkarzinomprophylaxe acht der zehn Bedingungen erfüllen:
1. Ja, es stellt ein wichtiges Problem für die Volksgesundheit dar, denn immerhin ist Magenkrebs heute in den Ländern der westlichen Welt zweithäufigste malignombedingte Todesursache mit steigender Tendenz.69
2. Ja, es gibt eine wissenschaftlich belegte Behandlung, bestehend aus der Kurzzeit-Tripel-Therapie oder der Dualtherapie.
3. Ja, Einrichtungen zur Diagnostik und Therapie stehen in ausreichendem Maße zur Verfügung, denn schon jede Allgemeinarztpraxis ist in der Lage, den Harnstoff-Atemtest bzw. den serologischen Test zur Diagnose durchzuführen und die Antibiotika-Therapie einzuleiten. Selbst wenn die Helicobacter-Infektion schon fortgeschritten sein sollte, sind genügend Anlaufstellen vorhanden, die in der Lage sind, diagnostische (z. B. Gastroskopie) und therapeutische Maßnahmen (Antibiotika / Säurehemmung) durchzuführen.
4. Ja, die Erkrankung hat ein erfassbares Frühstadium in Form der Helicobacter-Infektion und deren Folgeerkrankungen wie der akuten Gastritis und den peptischen Ulzera.
5. Ja, eine geeignete Screening-Methode ist vorhanden, sogar mehrere, wie zum Beispiel der Harnstoff-Atemtest und die serologische Untersuchung, welche die Infektion mit großer Sicherheit nachweisen können.
6. Ja, der Untersuchungstest ist zumutbar, denn bei einem serologischen Test ist lediglich eine Blutentnahme notwendig und beim Harnstoff-Atemtest wird nur eine Lösung mit 13C markiertem Harnstoff geschluckt, die völlig nebenwirkungsfrei und ungefährlich ist.
7. Ja, die Kosten für ein Screening und die Behandlung der manifesten Erkrankung stehen in einem vertretbaren Verhältnis zu den Kosten sonstiger Behandlungen, da die Eradikation bisher rezidivfrei ist und so eine zwar vorerst teurere Therapie erfordert, die allerdings dann nur einmalig durchgeführt werden muss.70
8. Ja, kontinuierliche Screening-Untersuchungen der Personen sind gewährleistet, da es sich, wie schon beschrieben, um einfach durchzuführende und billige Testverfahren handelt.
Nicht ganz erfüllt ist die Forderung nach einem geklärten Krankheitsverlauf. Es ist zwar bewiesen, dass eine Helicobacter-Infektion nach diffusen dyspeptischen Beschwerden eine akute Gastritis Typ B verursacht und auch peptische Ulzera im Magen und Duodenum nach sich ziehen kann, aber ob daraus auch ein Karzinom entsteht, ist bisher nicht signifikant bewiesen.71 Außerdem verläuft die Infektion bei 90 % der Betroffenen absolut beschwerdefrei und reiht sich in diesen Fällen auch nicht in Risikofaktoren für Magenkarzinome ein.
Die andere Unstimmigkeit ergibt sich aus der Bedingung, dass geklärt sein muss, ab wann jemand behandlungsbedürftig ist. Aus Sicht der Risikoreduktion ist das jeder Infizierte, wäre da nicht die schon beschriebene Tatsache, dass lange nicht jeder vom Helicobacter besiedelte Magen auch Schaden nimmt und so eine große Zahl Patienten ohne Grund behandelt werden würden. Andererseits reicht es wiederum auch nicht aus, nur die Betroffenen mit Gastritis als behandlungsbedürftig zu bezeichnen, denn es ist noch nicht untersucht worden, ob eine beschwerdefreie Infektion im Umkehrschluss auch keine Folgeerscheinungen hat.
Es ist also laut WHO nach wie vor offen, ob diese verbleibenden Fragen es zulassen, trotzdem einer Krebsfrüherkennungsmaßnahme in Form einer flächendeckenden Helicobacter-Eradikation zuzustimmen. Um das beurteilen zu können, müsste man zunächst die Erfolgsquote und die Risiken gegeneinander abwägen, damit beurteilt werden kann, ob sich diese Unklarheiten in einem annehmbaren Bereich befinden. Es würde sich erst rechnen, wenn etwa 30 % der Magenkarzinome damit verhindert werden könnten (s. o.) und das ist bisher nicht geklärt.
Genau hier liegt auch die Schwierigkeit, wenn man die 1990 aufgestellten Forderungen von Muir Gray als Bewertungsgrundlage heranziehen wollte. Er fordert gleich als erstes, dass eine qualitativ gute Studie, die auf der sog. ,,intention-to-treat"-Basis durchgeführt sein soll, eine effektive Senkung des Mortalitätsrisiko beweisen muss. Sollte die Antwort ,,nein" sein, gäbe es laut seiner Meinung keinen Grund, ein Screening durchzuführen, in diesem Fall seien auch die weiteren Bedingungen seines Kataloges außer Acht zu lassen. Betrachtet man daraufhin die Lage in der Helicobacter-Forschung, so kommt man zu dem Ergebnis, dass zwar viele Studien zur Klärung des Krebsrisikos gelaufen sind, aber zum einen längst nicht alle auf der ,,intention-to-treat"-Basis durchgeführt wurden und andererseits keine von ihnen einen eindeutigen Beweis für die Senkung der Mortalität liefern kann. Nach diesem Bewertungsmaßstab ist ein Screening für Helicobacter pylori mit folgender Behandlung also nicht durchführbar.
Betrachtet man abschließend die veröffentlichte Literatur, so geht einstimmig daraus hervor, dass Magenkarzinompatienten zu 90 % auch mit dem Helicobacter-Erreger infiziert sind. Ein Teil der Wissenschaftler zieht daraus den Rückschluss, dass dann auch ein kausaler Zusammenhang besteht oder zumindest sehr wahrscheinlich ist und mit der Behandlung der Keime auch die Magenkrebsrate sinken wird.
Andere wiederum halten mit der ebenfalls sicheren Erkenntnis dagegen, dass nur etwa 10 % der Infizierten überhaupt Beschwerden haben und weniger als 1 % irgendwann ein Karzinom entwickeln. Außerdem bezweifeln sie, dass die bei der Abheilung von Ulzera möglichen präkanzerösen gastrischen Metaplasien überhaupt reversibel sind und sich dann trotz Ausrottung des Erregers ein Karzinom bilden würde.
Ich persönlich bin zu dem Entschluss gekommen, dass die sehr geringe Möglichkeit, aus Helicobacter-pylori-assoziierten Ulzera ventriculi bzw. duodeni Vorstufen eines Karzinoms zu entwickeln, noch keine Indikation für ein breit angelegtes Screening-Programm sein darf. Das würde auch die Behandlung aller beschwerdefreien Infizierten nach sich ziehen (und das sind immerhin 90 %), die im Grunde in einem friedlichen Nebeneinander mit dem Magenbakterium existieren. Zudem sind die Forderungen von Muir Gray und der WHO gar nicht bzw. nicht vollständig erfüllt und allein schon aus dieser Sicht ist die Einführung eines breit angelegten Screening-Programms nicht vertretbar.
Ein weiteres nicht unbedeutendes Problem bilden die uneinschätzbaren Risiken, allen voran die Resistenzbildung nicht nur dieses Keimes gegen Antibiotika. Jetzt schon sind Fälle in einigen Regionen bekannt, wo bereits eine Resistenz gegen Metronidazol und Clarithromycin vorliegt, die im Falle eines flächendeckenden Ausrottungsfeldzuges Schwierigkeiten bereiten würde. Die Rate der nicht mehr bekämpfbaren Helicobacter-Stämme (bisher 2 - 3 %) würde ansteigen, und damit wiederum könnte ein Versagen der Magenkarzinomprophylaxe verursacht werden, noch bevor sich der Erfolg abzeichnen kann. Meiner Meinung nach sollten mit einer auf ,,intention-to-treat"-Basis durchgeführten, randomisierten placebo-kontrollierten Studie erst zwei Dinge grundlegend geklärt sein:
1. Es muss bewiesen sein, dass dieser Erreger tatsächlich in einem kausalen Zusammenhang mit dem Magenkarzinom steht.
2. Das Verhältnis von Nutzen und Risiken im Falle einer flächendeckenden Behandlung sollte sich in einem vertretbaren Rahmen befinden, damit nicht ,,der Teufel mit dem Beelzebub vertrieben wird".
Bevor das nicht passiert ist, kann laut ,,General Medical Council" auch keine ethisch vertretbare Beratung des Patienten durch seinen Arzt stattfinden. In dem Artikel ,,Seeking patients´ consent: the ethical considerations" wird beim Thema Screening herausgestellt, dass diese Vorsorge beim Gesunden ein wichtiges Instrument sein kann, um in der Praxis effektiven Schutz vor lebensbedrohlichen Krankheiten ausüben zu können. Trotzdem gibt es Nachteile, wie falsch positive bzw. negative Ergebnisse oder soziale, medizinische und finanzielle Konsequenzen (auch für direkte Verwandte), die große Bedeutung bei einer Entscheidung für oder gegen ein Screening haben können. Es werden verschiedene Bedingungen genannt, die erfüllt sein müssen, bevor ein Patient zu einer Untersuchung einwilligen kann:
Zunächst sollte der Arzt grundsätzlich anstreben, dass jeder Patient seine Entscheidung auf der Basis einer umfassenden Information fällen kann, die wiederum auf gesicherten Daten beruht. Dabei darf die Untersuchung des Patienten seinen Interessen möglichst nicht entgegenstehen. Hier scheitert es bereits an den fundierten Erkenntnissen, denn wie schon beschrieben, sind weder die zu erwartenden Risiken, noch der positive Effekt der Eradikation von Helicobacter pylori (vor allem in Bezug auf Magenkarzinomprophylaxe) endgültig geklärt.
Weiterhin sollte der Arzt folgende Dinge ausreichend erläutern können, um dem Patienten ein fundiertes Wissen zu vermitteln:
1. Ziel des Screenings
In diesem Fall ist es die Magenkarzinomprophylaxe, die nach wie vor nicht bewiesen ist, bzw. nach den bisher bekannten Risikozahlen (< 1 % aller Infizierten erkranken am Magen-Ca) wohl auch eher unwahrscheinlich erscheint.
2. Die Wahrscheinlichkeit falsch positiver bzw. falsch negativer Befunde
Für die Untersuchung auf Helicobacter pylori gibt es wie beschrieben bisher leider keinen Goldstandard. Die für ein Screening notwendigen nicht-invasiven Methoden haben allerdings relativ hohe Treffsicherheit: 13C Harnstoff-Atemtest hat einen positiv prädiktiven Wert von 24 zu einem negativen von 0,04, die Serologie liegt bei 8 zu 0,11.72 Die Wahrscheinlichkeit falsch positiver Ergebnisse ist aber trotzdem gegeben, wenn auch nicht sehr hoch.
3. Die Unsicherheiten und Risiken, die mit dem Screening in Verbindung stehen
Die Risiken, die für den Patienten direkt entstehen, sind relativ gut abgeklärt. Dabei handelt es sich vor allem um die möglichen Nebenwirkungen bei der Antibiotika-Therapie, die bei ca. 15 % der Behandelten in Form von Verdauungsstörungen auftritt (s. o.). Ein weiteres Risiko ist die prätherapeutische Resistenz gegen Metronidazol (37,7 %) bzw. Clarithromycin (55 %), die einen Behandlungserfolg erheblich schmälert.73 Bisher wird aus Kostengründen auf eine Resistenzabklärung vor der Behandlung verzichtet und ist erst nach erfolgloser Ersttherapie angesetzt, um dann bei der 2. Medikamentengabe einen erfolgversprechenden Tausch der Anitbiotika vornehmen zu können.74 Der Patient muss also damit rechnen, dass er mehrere Therapiesequenzen über sich ergehen lassen muss bzw. dass bei 2 - 3 % der Behandelten (s. o.) keine Eradikation möglich ist.
Ein den Patienten nicht direkt betreffendes Risiko, das er in seine Überlegungen aber mit einbeziehen sollte, ist die allgemeine Zunahme resistenter Bakterienstämme, die Antibiotika als ,,Wunderwaffe" gegen ehemals gefährliche Infektionen wieder nutzlos werden lassen können. Ein breites Screening eigentlich gesunder bzw. falsch positiv gescreenter Menschen würde erheblich dazu beitragen.
4. Eine signifikante medizinische, soziale oder finanzielle Bedeutung des Screenings bei bestimmten Voraussetzungen oder Prädispositionen
Die signifikante medizinische Bedeutung ist wie gesagt bisher nicht geklärt.
Geht man davon aus, dass es sich hier um einen beschwerdefreien Patienten handelt, gibt es auch keine signifikanten Bedeutungen in finanzieller oder sozialer Hinsicht. Selbst, wenn bei der Untersuchung eine Infektion festgestellt werden würde, wäre diese ohne größeren Aufwand mit einer Antibiotika-Therapie zu behandeln. Es gäbe weder einen Verdienstausfall noch eine soziale Ausgrenzung aufgrund der festgestellten Erkrankung. Finanziell profitieren wenn überhaupt nur die Krankenkassen, denn bei einem Beschwerdebild mit Ulzera und Dyspepsie ist meist nur eine Behandlung erforderlich, da die Rezidivrate im Vergleich zur bisherigen Therapie gegen Null strebt (s. o.).
Bei 70 % (s. o.) der Patienten mit dyspeptischen Beschwerden und einem Ulkus würde sich deren Lebensqualität steigern, da Magenschmerzen und andere Symptome mit der Eradikation verschwinden und diverse Verdienstausfälle bzw. Krankentage entfallen würden.
5. Pläne zur Weiterbetreuung, die Verfügbarkeit von sozialer Beratung und Unterstützung beinhalten
Da diese Infektion das Leben des Betroffenen nicht wesentlich beeinflusst (vorausgesetzt es handelt sich um einen symptomlosen Patienten), ist dieser Punkt nicht weiter von Bedeutung. Selbst im Falle einer manifesten Infektion ist keine weitere Betreuung notwendig, solange kein Rezidiv auftritt. Die Möglichkeiten, sich eventuell in psychologische Betreuung zu begeben wegen der Angst vor dem eventuell krebserregenden Keim, sind relativ gut. Geschulte Fachärzte sind normalerweise ausreichend vorhanden.
Insgesamt gesehen kann ein Arzt den Patienten also gar nicht umfassend informieren, da vieles wissenschaftlich noch längst nicht geklärt ist. Der Betroffene würde mit einer Menge offener Fragen auf sich gestellt bleiben, und so ist auch aus diesem Grund die Einführung eines breit angelegten Screenings abzulehnen.
Bevor nicht ausreichend gesicherte Erkenntnisse vorliegen, reicht es meiner Meinung nach aus, diejenigen zu therapieren, die an den Symptomen einer Gastritis oder Dyspepsie leiden und damit nach bisheriger Meinung einer der Risikogruppen für Magenkarzinome angehören.
6 Literatur
Aliment Pharmacol Therapy, 2000, 14/7 - July, 893 - 900,
Savarino M., Zentilin P., Pivari M., Bisso G., Raffaella M. M., Bilardi C., Borro P., Dublecco P., Tessieri L., Mansi C., Borgonovo G., De Salvo L., Vigneri S.: "The impact of antibiotic resistance on the efficacy of three 7-day regimens against Helicobacter pylori."
British Medical Journal, 2000, Volume 321, September 16, 659 - 664,
Moayyedi P., Soo S., Deeks J., Forman D., Mason J., Innes M., Delany B.:
"Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori eradikation treatment for non-ulcer dyspepsia"
Der Pathologe, 1998, 19, 330 - 334,
Stolte M., Bayerdörffer E., Meining A., Miehlke S., Malfertheiner P.,
,,Helicobacter und Magenkarzinom"
Deutsche medizinische Wochenschrift, 1994, 119, 633 - 636,
Labenz J., Börsch G.: ,,Klinik und Diagnostik der Helicobacter-pylori-Infektion"
Deutsche medizinische Wochenschrift, 1998, 123, 461 - 465,
Holtmann G., Goebell H.: ,,Aktuelle Diagnostik der Dyspepsie"
Deutsche medizinische Wochenschrift, 1994, 119, 669 - 672,
Labenz J., Börsch G.: ,,Therapie der Helicobacter-pylori-Infektion"
Deutsches Ärzteblatt 94, 1997, Heft 7, 14. Februar, 318 - 320,
Sewing K. F., Medizin-Diskussion: ,,Helicobacter pylori - Nicht nur für den Magen ein unerfreulicher Keim"
Deutsches Ärzteblatt 94, 1997, Heft 13, 28. März, 663 - 664,
Oberender P., Rösch W.: ,,Ökonomisches Einsparpotential bei Ulcuserkrankungen",
Digestive Deseases and Sciences, 2000, Vol 45/1 - January, 68 - 76,
Dore M. D., Leandro G., Realdi G., Sepulveda A. R., Graham D. Y.: "Effect of Pretreatment Antibiotic Resistance to Metronidazole and Clarithromycin on Outcome of Helicobacter pylori Therapy, A Meta-Analytical Approach"
Family-practice, 2000, 17, August, 12 - 20,
Roberts A. P., Childs S. M., Rubin G., de Wit N. J.: "Tests for Helicobacter pylori infrection: a critical appraisal from primary care"
,,Helicobacter pylori - Von der Grundlage zur Therapie", Georg Thieme Verlag New York, 1996, Malfertheiner P.
Informationsblatt über den 13C Harnstoff-Atemtest für den Nachweis von Helicobacter pylori,
INFAI HPT
Leitlinien:
www.awmf-leitlinien.de,
Zitierbare Quelle: Zeitschrift für Gastroenterologie, 1996, 34, 392 - 401
Verantwortlicher Verfasser: Caspary W. F.
Medizinische Klinik, 1997, 92, 25 - 27 (Nr. 1),
Holtmann G., Ohe M. von der: ,,Funktionelle Dyspepsie, Diagnostik und Therapie",
Schweizer medizinische Wochenschrift, 1992, 122/39, 1446 - 1451,
Bertschinger Ph., Brunner J., Flury R., Lammer F., Jost R., Häcki W. H.:
,,Vergleich der Wirksamkeit von Omeprazol/Bismutsubcitrat oder Tripeltherapie bei Helicobacter-pylori-Gastritis"
Spektrum der Wissenschaft, 1996, April, 68 - 74,
Blaser Martin J.: ,,Der Erreger des Magengeschwürs"
The Lancet - Vol 349 - January 25, 1997, 265 - 269,
Goodwin C. Stewart., Mendal Michael M., Northfield Timothy C.: "Helilcobacter pylori infection"
The Lancet - Vol 355 - May 13, 2000, 1665 - 1669,
Moayyedi P., Feltbower R.,Brown J., Mason S., Mason J., Nathan J., Richards G. I. D., Dowell A. C., Axon A. T. R., "Effect of population screening and treatment for Helicobacter pylori on dyspepsia and quality of life in the community: a randomised controlled trial",
Yale Journal of BIOLOGY AND MEDICINE, 1998, 71, 75 - 79,
Cutler A. F.: "Accuracy and Economics of Helicobacter pylori Diagnosis"
Zentralblatt Gastroenterologie, 1995, 33, 416 - 417,
Folwaczny C.: ,,Antibakterielle Therapie Helicobacter-positiver Ulcera ventriculi ohne Säurehemmung - Kommentiertes Referat"
Zentralblatt Gastroenterologie, 1999, 37, 649 - 652,
Labenz J., Stolte M.: ,,Ist der Verzicht auf eine Magenkarzinomprophylaxe durch Helicobacter-pylori-Sanierung unethisch?"
Zentralblatt Gastroenterologie, 1999, 37, 111 - 115,
Bayerdörffer E., Miehlke S., Labenz J., Meining A., u. a.: ,,Magenkarzinomprophylaxe durch Helicobacter-pylori-Eradikation? Einladung zur Teilnahme an der PRISMA-Studie"
1 The Lancet 1997, Vol 349 - January 25, 265 - 269
2 British Medical Journal, 2000, Vol 321 - September, 659 - 664
3 Spektrum der Wissenschaft, 1996, April, 68 - 74
4 Spektrum der Wissenschaft, 1996, April, 68 - 74
5 Der Pathologe, 1998, 19, 330 - 334
6 Der Pathologe, 1998, 19, 330 - 334
7 Spektrum der Wissenschaft, 1996, April, 68 - 74
8 ,,Helicobacter pylori - Von der Grundlage zur Therapie", Malfertheiner P., 1996
,,Helicobacter pylori - V
Kommentare zum Referat Helicobacter pylori - Screening:
|
